O Síndrome do X Frágil ?
Cnhecida também como síndrome de Martin-Bell, a síndrome do X Frágil é uma condição genética que causa debilidades intelectuais, problemas de aprendizado e de comportamento, além de diversas características físicas peculiares. Ainda que ocorra em ambos os gêneros, afeta mais frequentemente os meninos e geralmente com grande severidade. A Síndrome do X Frágil é a forma herdável mais comum de deficiência intelectual moderado a grave, sendo a síndrome de Down a primeira entre todas as causas, porém a síndrome de Down não é herdada e sim uma fatalidade na maioria das vezes. A síndrome do X Frágil é tão comum que requer consideração no diagnóstico diferencial de deficiência intelectual e está entre as indicações mais frequentes para a análise de DNA, a consulta genética e diagnóstico pré-natal. Estima-se que a incidência da síndrome ocorra em 1 em cada 4.000 nascimentos masculinos e em 1 em 8.000 meninas. O nome “X-frágil” refere-se a um marcador citogenético no cromossomo X, um sítio frágil no qual a cromatina não se condensa apropriadamente durante a mitose.
Mutações no gene FMR1 causam a síndrome do X Frágil. O gene FMR1 dá instruções para a produção da proteína FMRP (Fragile X Mental Retardation). Esta proteína ajuda a regular a produção de outras proteínas que afetam o desenvolvimento das sinapses, que são as conexões especializadas entre as células nervosas e fundamentais para passar os impulsos nervosos.
Praticamente todos os casos de síndrome do X Frágil são causados por uma mutação na qual um segmento de DNA, conhecido como repetição tríplice CGG, cresce no gene FMR1. Normalmente, este segmento de DNA é repetido de 5 a 40 vezes. Nas pessoas com a síndrome do X Frágil, no entanto, o segmento CGG repete-se mais de 200 vezes. Essa anormalidade ‘desliga’ o gene FMR1, o que o impede de produzir a proteína FMRP. A perda ou a deficiência desta proteína interrompe as funções do sistema nervoso e leva aos sinais e sintomas da síndrome do X Frágil.
Critérios gerais para Cobertura Obrigatória pela ANS
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Cobertura obrigatória quando for solicitado por um geneticista clínico, puder ser realizado em território nacional e for preenchido pelo menos um dos seguintes critérios
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a. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas contempladas nos subitens desta Diretriz de Utilização, quando seguidos os parâmetros definidos em cada subitem para as patologias ou síndromes listadas.
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b. para as patologias ou síndromes listadas a seguir a cobertura de análise molecular de DNA não é obrigatória: ostecondromas hereditários múltiplos (exostoses hereditárias múltiplas); Neurofibromatose 1; e Fenilcetonúria.
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c. na assistência / tratamento / aconselhamento das condições genéticas não contempladas nas Diretrizes dos itens a e b, quando o paciente apresentar sinais clínicos indicativos da doença atual ou história familiar e, permanecerem dúvidas acerca do diagnóstico definitivo após a anamnese, o exame físico, a análise de heredograma e exames diagnósticos convencionais.
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OBS relativa apenas ao item c: Os exames realizados por técnicas de pesquisas em painel, tais Comparativa), como MLPA PCR Multiplex, (Multiplex CGH-Array (Hibridização Genômica Ligation-dependent Probe Amplification), Sequenciamento de Nova Geração (NGS), Sequenciamento completo de todos os éxons do Genoma Humano (Exoma) e Sequenciamento do Genoma (Genoma), screening de risco pessoal ou de planejamento familiar em paciente assintomático quando desvinculado de história familiar, não estão contemplados no item “c”.
OBS geral 1: Nas diretrizes de utilização abaixo são considerados:
| Grau de parentesco | Denominação |
|---|---|
| parentes de primeiro grau | mãe, pai, filha, filho, irmã, irmão. |
| parentes de segundo grau | avó, avô, neta, neto, tia, tio, sobrinha, sobrinho, meia-irmã, meio-irmão. |
| parentes de terceiro grau | bisavó, bisavô, tia-avó, tio-avô, prima de primeiro grau, primo de primeiro grau, bisneta, bisneto, sobrinhaneta, sobrinhoneto. |
OBS geral 2: Para as diretrizes de utilização em que o método escalonado contemple a técnica CGH-Array (Hibridização Genômica Comparativa), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 180k. No caso de plataformas que utilizem apenas SNP- array (Polimorfismo de um único nucleotídeo), a resolução mínima obrigatória é a densidade de 750k.
OBS geral 3: O sequenciamento por NGS ou Sanger dos exons dos genes associados a cada síndrome deve ser realizado na região codificadora do gene ese estender também às regiões intrônicas adjacentes aos exons (pelo menosseis, idealmente dez nucleotídeos imediatamente adjacentes às extremidades 5' e 3' dos exons).
OBS geral 4: O material inicial a ser utilizado para o sequenciamento é o DNA.
Critérios Específicos para Cobertura Obrigatória pela ANS
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Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com deficiência intelectual ou atraso do desenvolvimento neuropsicomotor ou autismo apresentando pelo menos um dos seguintes critérios:
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a. História familial positiva de deficiência intelectual na linhagem materna;
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b. Características físicas ou comportamentais sugestivas da síndrome do X frágil.
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2
Cobertura obrigatória para pacientes do sexo feminino com falência ovariana antes dos 40 anos (prematura) sem causa definida e após realização de cariótipo, dosagem de LH e FSH.
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3
Cobertura obrigatória para pacientes de ambos os sexos com mais de 50 anos de idade com quadro de ataxia cerebelar progressiva e tremor de intenção com história familiar positiva de doenças relacionadas ao FMR1 e cujas causas comuns não genéticas de ataxia tenham sido excluídas.
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4
Cobertura obrigatória para familiar assintomático de 1º, 2º ou 3º graus de caso confirmado através de diagnóstico molecular.
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5
Cobertura obrigatória para familiar assintomático de 1º, 2º ou 3º graus de caso confirmado clinicamente, quando o caso índice for falecido sem confirmação molecular.
Critérios retirados das
DIRETRIZES DE UTILIZAÇÃO PARA COBERTURA DE PROCEDIMENTOS NA SAÚDE SUPLEMENTAR
publicada pela Agência Nacional de Saúde (ANS) - Ano 2018.
Método de análise utilizado de forma escalonada
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Pesquisa de mutação dinâmica por expansão de trinucleotídeos CGG no gene FMR1 por Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) por polimorfismo de comprimento dos fragmentos de restrição em gel de agarose ou por eletroforese capilar.
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Em caso de Reação em Cadeia da Polimerase (PCR) sugestivo de mutação completa ou pré-mutação grande, confirmar por Método de Southern blot ou eletroforese capilar.
Exames relacionados
| Código | Descrição | Método | Prazo | Detalhes | |
|---|---|---|---|---|---|
| LN658 |
Cobertura ANS
Cobertura Obrigatória ANS por Planos de Saúde
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EXPANSÃO EM FMR1 PARA X-FRÁGIL | PCR convencional e eletroforese capilar | 20 dias corridos |
